INMUNOLOGIA

1.- El concepto de inmunidad

Vivimos rodeados de seres vivos. En el medio ambiente existen microorganismos que, para prosperar, necesitan introducirse en nuestro cuerpo. Estos microorganismos (virus, bacterias, protozoos, hongos) o las moléculas producidas por ellos pueden causar potencialmente alteraciones en los organismos que invaden, por lo que se denominan patógenos. Estas invasiones se denominan infecciones, que en algunos casos pueden llegar a producir enfermedades infecciosas.

Para impedir las enfermedades infecciosas, los animales han desarrollado a lo largo de la evolución una serie de mecanismos de defensa, y de ellos el más sofisticado es el sistema inmunitario.

El sistema inmunitario reconoce todo tipo de sustancias extrañas al organismo, que se denominan antígenos, y desarrolla frente a ellos una respuesta inmunitaria para defenderse de las posibles consecuencias que el antígeno pueda provocar en el organismo.

La especialidad que estudia el sistema inmunitario, con todos sus procesos moleculares y celulares, se denomina inmunología.

Esquema de la respuesta inmunitaria

2.- El sistema inmunológico

En cada organismo, los mecanismos de defensa son muy diversos y heterogéneos, aunque siempre existe una actuación integrada de todos ellos.

En los vertebrados, el sistema inmune se encuentra ubicado en los órganos linfoides y en su acción participan una serie de células y moléculas.

• El sistema inmune en el ser humano

Nuestro sistema inmune se encuentra diseminado por todo el organismo: está constituido por vasos linfáticos, órganos linfáticos, tejidos linfáticos y células y moléculas distribuidas por el torrente sanguíneo hacia otros tejidos.

a) Vasos linfáticos: Forman una red de vasos abierta por donde circula la linfa. En la linfa aparecen las células y moléculas del sistema inmune. La linfa es drenada en los ganglios linfáticos, donde se detectan los antígenos, que provocarán la respuesta del sistema inmune.

b) Órganos del sistema inmune: en los órganos linfoides primarios (la médula ósea y el timo) se forman las células del sistema inmune. En los órganos linfoides secundarios (el bazo y los ganglios linfáticos) las células del sistema inmunitario terminan su diferenciación o bien se activan produciendo la respuesta inmune.

En la médula ósea se encuentran células madre capaces de originar las células que fluyen por la sangre. Entre otros, se forman los glóbulos blancos (linfocitos, macrófagos monocitos), que son células del sistema inmune.

Esquema de un ganglio linfático. En ellos se filtra la linfa, presentando los antígenos a los linfocitos B y T, con la consiguiente activación de estas células inmunitarias.

c) Además de los órganos propios del sistema inmune, aparecen diversos tejidos linfoides asociados a otros aparatos o sistemas. En todos estos tejidos se encuentran linfocitos, además de otros tipos celulares pertenecientes al sistema inmune. Estos linfocitos se activan cuando los antígenos capturados por estos tejidos son presentados a ellas.

• El sistema inmune, cuando detecta la presencia de un antígeno, reacciona desencadenando la respuesta inmune. Ésta puede ser de dos tipos fundamentalmente:

• Inespecífica o innata: actúa de manera similar para cualquier agente externo y no requiere sensibilización previa.
• Específica o adquirida: se desarrolla sólo frente a la sustancia extraña que indujo su iniciación y en ella participan prioritariamente los linfocitos y las sustancias liberadas por los mismos, anticuerpos y citocinas.

2.1.- Defensas inespecíficas

Se denominan defensas inespecíficas del organismo aquellas cuya respuesta es la misma, con independencia del tipo de microorganismo que intenta colonizarnos.

• Barreras defensivas primarias o barreras externas

Las barreras primarias tienen como objetivo impedir el paso de microorganismos al interior del cuerpo. Podemos distinguir tres tipos de barrera: la piel con sus secreciones externas, secreciones internas de los orificios, y la microflora bacteriana propia.

Para invadir el cuerpo de los animales, los microorganismos deben atravesar su piel o bien penetrar por alguno de sus orificios naturales. La piel de los mamíferos es una barrera mecánica gracias a su grosor, al proceso de queratinización y a la descamación de las capas externas. Además, la secreción de las glándulas sebáceas y el sudor determinan la existencia de un pH ácido. Por añadido, la flora bacteriana de la piel impide el asentamiento y desarrollo de otros microbios que se depositan sobre ella.

Estructura esquemática de las barreras defensivas primarias

En las aberturas naturales, como boca, ano, vías respiratorias, urogenitales y digestivas, las barreras defensivas son las secreciones mucosas que recubren los epitelios. Por ejemplo, en las mucosas respiratorias, los microbios y las partículas extrañas quedan atrapados en el mucus y son eliminados mediante el movimiento ciliar de las células epiteliales, por la tos y el estornudo.

En la saliva, en la secreción lacrimal y en la secreción nasal, existe una enzima, la lisozima, y en el esperma la espermina, ambas con función bactericida. La secreción ácida del epitelio vaginal y de los conductos digestivos, forman un ambiente desfavorable para el desarrollo de microorganismos.

La microflora intestinal también juega un papel defensivo, pues compite y generalmente impide que se asienten otras poblaciones bacterianas que pueden penetrar por el tubo digestivo.

• Barreras inespecíficas internas

Tiene tres componentes fundamentales:

a)  La respuesta inflamatoria:Este mecanismo entra en acción cuando la piel o las mucosas sufren una lesión. Por un lado, las células dañadas liberan sustancias como la histamina, que provoca un aumento del flujo sanguíneo hacia la zona, con lo que la herida se enrojece y su contorno aumenta de volumen. Esta hinchazón hace presión sobre las terminaciones nerviosas, con lo que aparece el dolor. Además, aparece fiebre local: la temperatura elevada activa el metabolismo de los macrófagos e inhibe la división bacteriana.

   

b)  El sistema del complemento:está formado por 21 proteínas plasmáticas sintetizadas por el hígado y, localmente, por macrófagos. El mecanismo de actuación se realiza mediante una activación en cascada, ya que en cada paso de la reacción  se amplifica el proceso, porque cada enzima puede activar muchas moléculas, que, a su vez, son activadoras de otra reacción. La activación supone la rotura de la proteína inactiva en varios fragmentos, que actúan sobre la proteína siguiente. Al final de este proceso en cascada, se forma el Complejo de ataque a membranas. Este complejo proteico perfora la membrana bacteriana, provocando un desequilibrio osmótico y, por consiguiente, la lisis celular. Parece ser que también actúa sobre virus con envoltura.

c)  El Interferón:El Interferón es una glucoproteína de secreción liberada por cualquier tipo celular. Existen varios tipos de molécula de Interferón (IFN-a, IFN-b, IFN-e...), que pueden desencadenar respuestas diversas:

• Algunas se sintetizan en respuesta a una infección vírica, inhibiendo la replicación viral y activando proteínas degradadoras del ácido nucleico del virus.
• También desencadenan mecanismos que hacen que ciertas células del sistema inmunitario (células citotóxicas y células asesinas) degraden rápidamente la célula infectada.
• Por otro lado, los interferones se unen a las membranas celulares adyacentes, aumentando la resistencia a ser infectadas de las células vecinas; así se aísla la zona infectada.  

• Células fagocitarias

Los fagocitos son células con capacidad fagocitaria, que pueden destruir sustancias extrañas y células envejecidas, a las que engloban con sus pseudópodos para luego digerirlas en el citoplasma.

Los neutrófilos, denominados micrófagos, son los más abundantes y los que presentan mayor actividad fagocitaria. Acuden al lugar de la infección atravesando la pared de los capilares sanguíneos, para llegar a los tejidos y fagocitar a los gérmenes patógenos mediante enzimas lisosómicas. Al final del proceso, las propias células fagocitarias mueren. El resultado de esta batalla origina el pus, que no es más que el montón de cadáveres de bacterias y fagocitos.

Los macrófagos, procedentes de los monocitos de la sangre, emigran a los distintos tejidos recibiendo diversos nombres. Estos macrófagos intervienen en la defensa, destrucción de células viejas y regeneración de los tejidos. Además, son activadores de la respuesta inmunitaria específica, pues liberan una serie de sustancias que se comportan como mensajeros del sistema inmunitario, y guardan información específica sobre el patógenos que fagocitan.

2.2.- Defensas específicas

Las defensas específicas se basan en el reconocimiento de los determinantes antigénicos localizados en la superficie del germen patógeno o en las toxinas producidas por éstos. Una vez que el sistema inmunitario reconoce la naturaleza del antígeno, lanza contra él dos tipos de respuestas, que actúan de modo secuencial:

A. La respuesta humoral, basada en la síntesis de anticuerpos por los linfocitos B

2. La respuesta celular , mediada por linfocitos T, que destruyen los microorganismos portadores de dicho antígeno, y las células propias si están infectadas por ellos.

2.2.1.- La respuesta humoral

En el plasma sanguíneo, se encuentran un tipo particular de proteínas del grupo de las globulinas que tienen la capacidad de reaccionar específicamente con las partículas extrañas (antígenos), anulando su posible efecto patógeno. Se las denomina genéricamente inmunoglobulinas o anticuerpos.

Como hemos mencionado anteriormente, los antígenos son sustancias extrañas al organismo. Cuando se introducen en el interior de un organismo, provocan una respuesta inmunitaria, estimulando la producción de anticuerpos.

Los anticuerpos son proteínas pertenecientes al grupo de las gamma-globulinas o inmunoglobulinas, constituidas por la asociación de cuatro cadenas polipeptídicas unidas entre sí mediante puentes disulfuro, dos cadenas se denominan pesadas y las otras dos ligeras. A su vez, cada una de las cadenas ligeras y pesadas, incluye una región variable, cuya secuencia de aminoácidos es peculiar de cada anticuerpo, y una región constante, con la misma secuencia en todos los anticuerpos.  

Esquema de un anticuerpo

La reacción antígeno-anticuerpo: La unión antígeno-anticuerpo es específica, cada anticuerpo reconoce y se une a un determinado antígeno. Esta unión se realiza por medio de uniones intermoleculares entre el antígeno y la zona del anticuerpo, y da lugar al complejo antígeno-anticuerpo según el modelo llave-cerradura.

Las reacciones antígeno-anticuerpo tienen diversas consecuencias y existen varios tipos de reacciones:

	En la reacción de precipitación el antígeno se encuentra disuelto, y al unirse los anticuerpos a los antígenos se forman unos macrocomplejos moleculares, formándose como una red tridimensional que debido a su tamaño precipita.
En las reacciones de aglutinación, un anticuerpo puede unirse a la vez a dos antígenos, y a su vez, cada antígeno puede unirse a varios anticuerpos y formar un entramado de complejos antígeno-anticuerpo, que precipita como en el caso anterior.
	Si el antígeno es una sustancia tóxica, la unión con el anticuerpo provoca su neutralización, de modo que no puede ejercer su efecto tóxico.
El anticuerpo puede recubrir al antígeno para que sea reconocido por los fagocitos, esta reacción se llama opsonización, y es como si los antígenos fueran más "sabrosos" para ser fagocitados.

2.2.1.- La respuesta celular

Existen diferentes tipos de células que forman parte del sistema inmunológico. Las células implicadas en la respuesta celular específica son células plasmáticas que se forman en la médula roja de los huesos y tras un proceso de diferenciación, pasan a la sangre.

Uno de estos tipos de células son los linfocitos. Algunos adquieren sus propiedades en la misma médula ósea: son los linfocitos B. Otros van a especializarse al timo, una glándula situada entre la tráquea y el esternón: son los linfocitos T.

FORMACIÓN	MADURACIÓN	ALMACENAMIENTO	DISTRIBUCIÓN
Órganos primarios		Órganos secundarios
Medula ósea	Médula ósea: linfocitos B	Órganos linfáticos, bazo, amígdalas, apéndice, p. Peyer	Circulatorio
Medula ósea	Timo: linfocitos T		Linfático

Finalizado el proceso de especialización, los linfocitos B y T pasan a los ganglios, al bazo y a los demás órganos linfoides y algunos de ellos se incorporan a la corriente sanguínea, donde permanecen a la espera de entrar en contacto con los antígenos.

• Mecanismo de acción

Cuando se detecta la presencia de un antígeno, un macrófago lo fagocita y lo transporta a los ganglios linfáticos. Allí presenta fragmentos del antígeno a los linfocitos T, que produce la formación de:
- linfocitos T citotóxicos, que pueden destruir directamente las células infectadas, y de - linfocitos T auxiliares, que facilitan el desarrollo de los linfocitos B.

Esquema del mecanismo de acción de los linfocitos

Los linfocitos T citotóxicos presentan en su superficie unas moléculas receptoras semejantes a los anticuerpos, mediante las cuales se unen específicamente a los antígenos de la membrana de las células. El linfocito inyecta sus enzimas en el interior de la célula y provoca su degradación. Este tipo de linfocitos es el responsable del rechazo en los transplantes de tejidos.

Los linfocitos B se activan ante la presencia del antígeno y se encargan de elaborar un anticuerpo específico. Sin embargo, no empiezan a producir este anticuerpo hasta que no reciben la "señal" de los linfocitos T auxiliares. Finalmente, superada la infección, otro tipo de linfocitos T supresores se encargan de detener las reacciones inmunitarias.

Comunicación entre las células del sistema: 
Ante la presencia del antígeno, los linfocitos T auxiliares responden segregando una serie de mediadores, las interleucinas, que activan otros glóbulos blancos (macrófagos y linfocitos).
Las mejor conocidas son las interleucinas 1 y 2 (IL-1, IL-2 en el esquema).
La interleucina 1 actúa como mediador soluble en el proceso de inflamación y como factor de crecimiento y diferenciación de las células B.
La interleucina 2 es el factor de crecimiento y diferenciación de las células T.

• Características respuesta inmune específica

La respuesta inmune especifica se caracteriza por ser de carácter clonal, reconocer unos antígenos y no otros (especificidad), desarrollar memoria y  ser autorregulable.

-Especificidad. Se sabe que cada  antígeno estimula solo  a aquel linfocito o grupo de linfocitos que han desarrollado y en consecuencia poseen en su membrana los receptores  capaces de reconocer y unirse específicamente a él. Estos receptores son las inmunoglobulinas que están en la superficie de los linfocitos.

-Clonalidad. Cuando un linfocito o grupo de linfocitos es activado, este prolifera y se diferencia en múltiples células derivadas, todas ellas con idénticos receptores de superficie. Se dice entonces que  todas estas células constituyen lo que se denomina clon celular. Cada  antígeno estimulará a aquel linfocito o grupo de linfocitos que poseen en su membrana receptores  capaces de reconocer y unirse específicamente a él y como consecuencia se produce su proliferación y diferenciación en células con las mismas características de reconocimiento que los linfocitos originales.

-Memoria Inmunológica. Otra característica importante de este tipo de repuesta es que el organismo mantiene memoria  de un estímulo a otro cuando son de la misma índole.  Eso se debe a la permanencia de linfocitos sensibilizados de larga vida después de un estímulo antigénico.

-Autorregulación. Este tipo de respuesta dispone de mecanismos internos de control, de tal forma que la intensidad de la misma se regula por acción de diversos tipos de moléculas entre las que destacan las inmunoglobulinas y sobre todo las citocinas.

• Respuesta primaria y secundaria.  

Cuando por primera vez un antígeno se pone en contacto con el organismo, se produce una respuesta inmune que se denomina respuesta primaria. Por el contrario, cuando al cabo de un tiempo el mismo antígeno vuelve a activar al sistema inmune, se produce una respuesta que denominamos respuesta secundaria o adaptativa. Ambas respuestas son, cualitativa y cuantitativamente, diferentes. Las diferencias esenciales son:

a)  En la respuesta primaria los niveles máximos de inmunoglobulinas se alcanzan tras un largo período de latencia después del estímulo antigénico, mientras que en la respuesta secundaria se alcanza más rápidamente.

b)  La respuesta secundaria es de mayor intensidad y más permanente en su acción que la respuesta primaria.Ello se debe a que cuando un antígeno activa por primera vez a los linfocitos B, éstos necesitan tiempo para diferenciarse en las células plasmáticas responsables de la síntesis de inmunoglobulinas, mientras que cuando se trata de la respuesta secundaria, gracias a la permanencia de las células memoria, se alcanza mucho antes el nivel de células plasmáticas.

  

Por otro lado, tanto en la respuesta primaria como en la secundaria, los sistemas funcionan de forma secuencial, enviándose información entre ellos para una eficaz eliminación del patógeno. Así, una vez que entra el patógeno superando las barreras físico-químicas, se pone en funcionamiento el sistema inmune innato, con células y factores solubles que van a tratar de eliminarlos. Tras la activación de este sistema, es únicamente en los vertebrados donde puede ponerse en marcha el sistema inmune específico adaptativo, aunque coordinado con los componentes del sistema inmune innato. Como ejemplos de esta cooperación se encuentran el papel desempeñado por los macrófagos como células presentadoras de antígeno a los linfocitos T.

Esquema general de la inmunidad

3.-Las deficiencias del sistema inmunológico  

Hay multitud de casos en los que los sistemas de defensa son en sí causa de enfermedad. Se pueden distinguir tres tipos fundamentales:

- Alergias: Se trata de una sobreactuación del sistema inmunológico. Cuando el sistema inmunológico está hipersensibilizado frente a un antígeno, éste reacciona con gran intensidad incluso frente a sustancias que en principio son inocuas, como es el polen de plantas, etc.

- Imunodeficiencias: Se trata de una actuación escasa del sistema inmunológico. Puede ocurrir que, por diversas causas, el sistema inmunológico no actúe correctamente, por lo que el organismo estará muy expuesto a infecciones de todo tipo de patógenos.

- Autoinmunidad: En otros casos, por razones todavía no muy bien conocidas, el sistema inmune reacciona frente a componentes propios, que destruye, ocasionando graves trastornos, o incluso la muerte. 

También a veces, las células encargadas de la defensa inmune, comienzan a proliferar en grandes cantidades, llegando a producir auténticos cánceres de células libres como son las leucemias, que incluso en tan sólo meses pueden terminar con la vida del individuo.

3.1.- Autoinmunidad

Una de las funciones del sistema inmunitario es proteger el cuerpo respondiendo ante los microorganismos invasores, como virus o bacterias, mediante la producción de anticuerpos o linfocitos sensibilizados. En condiciones normales, no se puede producir una inmunorespuesta contra las células del propio cuerpo. Pero en ciertos casos, las células del sistema inmunitario atacan las mismas células que deberían proteger; es decir, las células del propio cuerpo. Esto puede conducir a una gran variedad de enfermedades, dependiendo de cuál sea el órgano o sistema atacado. En general, se les llama enfermedades autoinmunes.

El sistema inmunitario puede distinguir normalmente las células propias de las células o agentes extraños, pero algunos linfocitos son capaces de reaccionar contra uno mismo, dando por resultado una reacción autoinmune. Normalmente, estos linfocitos son suprimidos por otros linfocitos. La autoinmunidad ocurre de manera natural en todas las personas hasta un cierto grado, y en la mayoría de nosotros no provoca enfermedades. Las enfermedades autoinmunes ocurren cuando se produce cierta alteración en el proceso de control, permitiendo que los linfocitos eviten la supresión, o cuando hay una alteración en algún tejido del cuerpo, de modo que ya no es reconocido como propio y es atacado.

No se conocen del todo los mecanismos exactos que producen estos cambios en el proceso de control; las bacterias, los virus, las toxinas, y algunos fármacos pueden desempeñar un papel en la aparición de un proceso autoinmune en personas con alguna predisposición genética para desarrollar dicha enfermedad.

Se piensa que la inflamación (la reacción inmunitaria normal) iniciada para destruir a estos agentes tóxicos o infecciosos, provoca de alguna manera una sensibilización hacia los tejidos propios implicados, es decir, que los propios tejidos infectados acaban siendo reconocidos como células a eliminar. 

• Tipos de enfermedades autoinmunes

Los órganos y tejidos que se ven comúnmente afectados por trastornos autoinmunes son los componentes de la sangre como los glóbulos rojos, los vasos sanguíneos, los tejidos conectivos, las glándulas endocrinas como la tiroides o el páncreas, los músculos, las articulaciones y la piel. Los procesos autoinmunes pueden tener varios resultados, por ejemplo, destrucción lenta de un tipo específico de células o de tejido, estimulación excesiva del crecimiento de un órgano, o interferencia en su función. Los pacientes pueden experimentar varias enfermedades autoinmunes al mismo tiempo.

Las enfermedades autoinmunes pueden ser:

• Órgano específicas: el proceso autoinmune se dirige sobre todo contra un órgano. Por ejemplo, la diabetes insulino dependiente o diabetes tipo I (páncreas).
• No órgano específicas: la actividad autoinmune se extiende por todo el cuerpo. Por ejemplo, la artritis reumatoide.

3.2.- Alergias

La alergia es una hipersensibilidad a una particular sustancia que, si se inhala, ingiere o se toca produce unos síntomas característicos. La sustancia a la que se es alérgico se denomina alérgeno, y los síntomas provocados son definidos como reacciones alérgicas.

Cuando un alérgeno penetra en el organismo de un sujeto alérgico, el sistema inmunitario de éste responde produciendo una gran cantidad de anticuerpos llamados IgE (Inmunoglobulinas tipo E). La sucesiva exposición al mismo alérgeno producirá la liberación de mediadores químicos, en particular la histamina, que producirán los síntomas típicos de la reacción alérgica.

Para que se desencadene la reacción alérgica, se requieren cuatro componentes principales:

-  Alérgeno: Sustancia causante de la alergia

-  Inmunoglobulina E (IgE): Anticuerpo producido por el sistema inmunológico en respuesta al alérgeno.

-  Mastocitos: Células especiales que se encuentran en la piel y en órganos húmedos del cuerpo (nariz, ojos, boca), cargadas de gránulos de histamina.

-  Histamina: Sustancia que se libera en el proceso alérgico y que es la responsable de los síntomas de la alergia.

• Fases en el proceso alérgico:

Primera Fase:El organismo se expone al alérgeno, y éste sobre-reacciona produciendo anticuerpos. Los anticuerpos atacan a los mastocitos y éstos se preparan, esperando exposiciones posteriores al alérgeno (pueden ser semanas, meses, años).

En esta fase no se experimentan síntomas.

Segunda Fase: Exposiciones sucesivas al alérgeno, hacen reaccionar a los mastocitos, y los mastocitos liberan histamina.

En este momento aparecen los primeros síntomas de la alergia.

Mecanismo del proceso alérgico

• Las causas:

Existen diversas causas que pueden provocar una reacción alérgica. Los alergenos más comunes suelen ser el polen, ácaros del polvo, animales domésticos, hongos, medicamentos, alimentos, picaduras de insectos...

• La estacionalidad:

Algunas alergias, como por ejemplo la alergia al polvo, a los animales o a los alimentos, pueden manifestarse durante todo el año.
Otras alergias, como por ejemplo la fiebre del heno (alergia al polen), aparecen sólo en determinados períodos del año.

3.3.- Síndrome de Inmunodeficiencia

El síndrome de inmunodeficiencia es un cuadro en el cual se presenta un déficit de la inmunidad humoral, celular o de ambas, y que se caracteriza por una susceptibilidad aumentada a las infecciones, y en algunos casos a enfermedades autoinmunes. El defecto en la inmunidad puede conducir a estar expuesto a todo tipo de infecciones, incluso por aquellos organismos que no se consideran patógenos. Actualmente, el tratamiento de estos síndromes es extraordinariamente difícil.

Los individuos sanos se encuentran protegidos contra los microorganismos por medio de diferentes mecanismos. Algunos de estos mecanismos de protección incluyen la inmunidad innata o inespecífica. Además, existen mecanismos de defensa mucho más evolucionados, como la inmunidad específica,  que son estimulados tras la exposición a agentes infecciosos, y cuya intensidad y capacidad defensiva aumentan después de la ulterior exposición a un determinado microorganismo.  Las personas que padecen inmunodeficiencias suelen tener transtornos en el sistema inmunológico, especialmente en el específico.

El Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)

Se trata de una enfermedad causada por el retrovirus VIH, caracterizada por un trastorno grave de la inmunidad celular que favorece la aparición de enfermedades como el Sarcoma de Kaposi, neumonía u otras infecciones oportunistas.

El agente causante de este síndrome pertenece a la familia de los retrovirus: son virus que poseen RNA como material genético, en vez de DNA, material genético del resto de virus y todos los seres vivos. La característica fundamental del VIH es la de poseer una retrotranscriptasa, enzima que, una vez en la célula, es capaz de transformar el RNA del virus en DNA proviral. En este proceso de copia se producen numerosos errores que hacen que los retrovirus sean muy mutables.

Retrovirus VIH, causante del SIDA

El aspecto mas característico de la infección por el VIH es la disminución de las defensas que permite la aparición de un conjunto de infecciones muy infrecuentes en la población inmunocompetente. Se trata de las denominadas infecciones oportunistas que definen la clínica del SIDA. La aparición de estas infecciones se encuentra en relación con el grado de inmunodepresión y así se ha podido observar que el bajo número de células CD4 (linfocitos T auxiliares) puede ser una señal de infección por parte del VIH.

• Proceso de infección y efectos del SIDA en el sistema inmune

La respuesta temprana del sistema inmunológico al VIH es similar en muchos aspectos a las respuestas inmunitarias frente a otros virus, y es eficaz para destruir la mayoría de los virus presentes en la sangre y en los linfocitos T de la sangre a los que infecta. Sin embargo, las respuestas inmunitarias son incapaces de erradicar todos los virus, y en la mayoría de los individuos la infección acaba por superar al sistema inmunitario. En parte esto se debe a que los linfocitos T auxiliares (células CD4) requeridos para iniciar respuestas inmunitarias protectoras son destruidos o inactivados por el virus, y por ello las respuestas inmunitarias pueden estar demasiado comprometidas en la eliminación del virus. Además, el genoma del VIH muestra un notable grado de variabilidad genética, que es resultado en gran medida de la elevada frecuencia de errores en la transcripción inversa. Ello produce variaciones antigénicas que pueden servir para evadir al sistema inmunitario del huésped. La variabilidad genética también contribuye al desarrollo de cepas resistentes a fármacos.

Esquema del proceso de infección de linfocitos T por parte del virus VIH

Dada la complejidad biológica del VIH, las manifestaciones clínicas de la infección son muy variables. Aunque la infección inicial puede ocurrir sin síntomas acompañantes, muchos pacientes sufren un síndrome agudo por VIH en las primeras 2 a 6 semanas de la exposición al virus. Este síndrome se caracteriza por fiebre, cefalea, dolor de garganta con faringitis, etc. Ningún aspecto de esta enfermedad es específicamente diagnóstico de infección por VIH.

Durante el periodo inicial tras la infección el virus se multiplica profusamente y es detectable en sangre y líquido cefalorraquídeo. Después de la fase inical, comienza una fase latente, que puede durar más de 10 años. Aunque el virus extracelular prácticamente desaparece de todos los líquidos corporales durante esta fase latente, y la mayoria de las células T de sangre periférica están a salvo del virus, hay una progresión continua de la enfermedad en los tejidos linfoides, aumentando el número de células T CD4, macrófagos y otras células infectadas. Durante este periodo, el sistema inmune sigue siendo competente y controla la mayoría de las infecciones del huésped.

Gradualmente, se llega a una fase en que se dan muchas combinaciones posibles de infecciones oportunistas. Los pacientes con SIDA padecen numerosas infecciones que pueden poner en peligro su vida, habitualmente por microorganismos que no son normalmente patógenos en los individuos inmunocompetentes. Además, aumenta la probabilidad de aparición de tumores malignos, y son frecuentes los transtornos cerebrales.

4.- Aplicaciones médicas de la inmunología

4.1.- Fabricación de sueros y vacunas

La inmunidad que aparece en el cuerpo como consecuencia de una respuesta inmune no provocada se conoce con el nombre de inmunidad natural. Existe otro tipo de inmunidad, la inmunidad artificial, que se adquiere suministrando al individuo un suero o una vacuna. Hay dos tipos de inmunidad artificial, la pasiva y la activa.

La inmunidad artificial pasiva se adquiere cuando al sujeto  se le administra directamente anticuerpos específicos para un patógeno determinado. Los anticuerpos producen inmunidad rápidamente (unas pocas horas), pero su efecto no es de larga duración (sólo unos meses), debido a que no se activa la memoria inmunológica. Estos anticuerpos reciben el nombre de suero o antídoto.

Los sueros son preparados biológicos que contienen anticuerpos y cuya administración produce una inmunidad adquirida pasiva frente a determinadas enfermedades infecciosas.

Los anticuerpos para sueros se obtenían de animales domésticos. En la actualidad se utilizan imunoglobulinas humanas. Este tipo de sueros se utilizan para inmunizar contra el tétanos, la difteria, la hepatitis (A y B), etc.  

La inmunidad artificial activa se produce por inoculación de una vacuna. La vacuna es un preparado de antígenos procedentes de microorganismos patógenos (microbios muertos de cepas virulentas o vivos de cepas atenuadas), cuya finalidad es la creación de anticuerpos que reconozcan y ataquen a la infección y, por lo tanto, produzcan la inmunidad del organismo inoculado.

La inmunidad generada por la vacuna es efectiva al cabo de varios días, pero, al crear memoria inmunológica, su capacidad de acción es duradera.

La vacuna contiene antígenos contra los que reacciona el sistema inmune. Estos antígenos inducen a la formación de sus anticuerpos correspondientes, que activarán a los linfocitos T y B, creando las "células de memoria". Si el antígeno vuelve a presentarse, el organismo está preparado para actuar sobre el patógeno de forma rápida y selectiva, como en una respuesta secundaria, impidiendo así su propagación.

• En la actualidad se utilizan varios tipos de vacunas:

a) Vacunas con patógenos atenuados: el patógeno se trata en el laboratorio para que pierda virulencia. Este tratamiento se sigue con virus, consiguiendo esos patógenos atenuados por mutaciones espontáneas en algunos casos. Este tipo de vacunas se utiliza contra el sarampión, la rubeola, las paperas, la poliomielitis, etc. El riesgo de estas vacunas es que una mutación origine la aparición de un virus infeccioso que provoque la enfermedad, pero son muy eficaces y generan gran respuesta inmunológica.

b) Vacunas con cepas no peligrosas: por mutación espontánea y natural aparecen bacterias o virus que no son capaces de producir una determinada enfermedad, pero disparan la respuesta inmune. Algunas veces se utilizan patógenos que causan enfermedad en una especie (la vaca, por ejemplo) y no la produce en la especie humana.

c) Vacunas con patógenos muertos (bacterias) o inactivados (virus): para provocar la muerte o la inactividad de patógeno se utilizan métodos físicos (alta temperatura, luz ultravioleta, radiaciones, etc.) Este método se utiliza para la obtención de las vacunas de la gripe, la tos ferina, el cólera... Menos eficaces que las anteriores, generan menor respuesta y precisan dosis de refuerzo.

d) Vacunas de antígenos purificados: se utilizan técnicas de ingeniería genética, obteniéndose generalmente una proteína. Esta técnica se ha utilizado para la obtención de la vacuna contra la hepatitis B. Muy eficaces y sin riesgo de generar enfermedad.

Hoy día se busca una producción eficaz y barata para la obtención de vacunas. Se siguen distintas líneas de trabajo, de las que se pueden destacar:

- La utilización de péptidos sintéticos: mediante complejos enzimáticos, en laboratorio, se pueden crear péptidos "a la carta". El problema que aparece en este tipo de producción es el difícil aislamiento y recogida del péptido creado. Estos péptidos pueden utilizarse como vacuna directamente o como un componente más de una vacuna que se cree posteriormente.

- Fabricación de vacunas génicas: se emplea un organismo modificado genéticamente para que produzca antígenos. Estos antígenos se usarán posteriormente para la creación de una vacuna.

Los pasos que se deben seguir para la creación de una vacuna suponen años de investigación. La industria farmacéutica invierte gran cantidad de recursos en estos estudios. Así, cuando se obtiene un avance en la investigación o se consigue una vacuna eficaz, se patenta con el fin de comercializarla.

Ejemplo de tecnología para producir vacunas 4.2.- Transplante de órganos

El transplante es la transferencia de tejidos u órganos de un individuo a otro. Se ha conseguido con éxito el trasplante de órganos como corazón, hígado, riñón, médula ósea, córnea y páncreas. Los transplantes se realizan cuando, por diversas causas, un órgano o tejido de un paciente no funciona y se sustituye por otro sano. Este órgano o tejido proviene de otra persona, viva o recientemente fallecida, a la que se llama donante.

Los principales problemas que se presentan en el trasplante de órganos no proceden de la técnica quirúrgica, sino del rechazo por el sistema inmunológico del receptor del órgano donado. Esto sucede porque todos los tejidos corporales contienen un conjunto de determinantes antigénicos propios de la persona como son:

el sistema HLA :

Los antígenos leucocitarios humanos —abreviados HLA (acrónimo inglés de Human leukocyte antigen)— son antígenos formados por moléculas que se encuentran en la superficie de casi todas las células de los tejidos de un individuo, y también en los glóbulos blancos (o leucocitos) de la sangre.

y el grupo sanguíneo. 

El sistema inmunológico del receptor considera extraños algunos de estos determinantes antigénicos del órgano donado, y en consecuencia produce una respuesta contra ellos.

El éxito de las técnicas de trasplante depende en gran medida del desarrollo de procedimientos capaces de suprimir de manera transitoria esta respuesta inmune hasta que el órgano trasplantado se establezca en el nuevo huésped. Para ello se utilizan fármacos inmunosupresores (corticoesteroides,  ciclosporina). Sin embargo, al suprimir el sistema inmunológico del receptor, el paciente trasplantado es susceptible a infecciones. Éstas son la causa del fracaso de muchos trasplantes, y a veces de la muerte del receptor.

Para evitar en lo posible estos problemas, hay sistemas nacionales e internacionales de selección de parejas donante-receptor, que sean parcialmente histocompatibles.

Las posibilidades de rechazo son mucho menorescuando el órgano trasplantado procede de un familiar en primer grado, debido a que los determinantes antigénicos (sistema HLA) son mucho más compatibles, y en el mejor de los casos (gemelos idénticos), exactamente iguales. En ocasiones, como sistema complementario además se emplea la radiación.

5.- Técnicas inmunológicas

Los avances de la biología moderna en inmunología han permitido la introducción de  procedimientos basados en las reacciones inmunológicas en el análisis de sustancias de interés en biología difíciles de medir empleando los métodos bioquímicos habituales.

Dentro de los procedimientos inmunológicos, los más útiles y prácticos son aquellos que se basan en la especificidad de la unión Ag-Ac (antígeno-anticuerpo). La propiedad que tienen las Inmunoglobulinas de unirse a un antígeno, la especificidad de esta unión y el hecho de que pueda ser visualizable por los fenómenos de precipitación, aglutinación y otros mecanismos indirectos (marcaje con fluoresceína, con radioisótopos o con enzimas) hacen que estos métodos se empleen ampliamente.

Existen diversos métodos basados en procedimientos distintos para visualizar la unión Ag-Ac o unión antígeno anticuerpo: 

1. Técnicas de aglutinación. Cuando el antígeno se encuentra unido o formando parte de células, bacterias o partículas, la reacción Ag-Ac se puede detectar y cuantificar por el aglutinado celular o bacteriano formado.

2. Técnicas de fluorescencia y citometría de flujo. Para la realización de estas técnicas el anticuerpo se marca con un fluorocromo detectándose la formación del complejo Ag-Ac por la fluorescencia emitida.

3. Técnicas de radioinmunoensayo. En estas técnicas al anticuerpo se une un isótopo radiactivo siendo posible la cuantificación del complejo Ag-Ac a través de la radiactividad emitida.

4. Cromatografía de afinidad. La especificidad de la unión Ag-Ac puede utilizarse para obtener antígenos y anticuerpos puros.

5. Inmunoprecipitación. Permite detectar la presencia y cantidad de antígenos y anticuerpos específicos. 

Estas técnicas tienen multitud de aplicaciones en el análisis, identificación y aislamiento de sustancias y células de diferente tipo. En el caso concreto de aplicaciones inmunológicas que hemos visto, se utilizan en la fabricación de vacunas y sueros.